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  前言:笔者在实际工作中发现,即使使用正规四联疗法(双倍剂量质子泵抑制剂+两个抗生素+铋剂),治疗14天,抗生素也按指南推荐(阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑)选用,Hp根除率也还在50%~90% ,而且还有逐年下降的趋势。

  因此,有许多患者辛辛苦苦吃完了疗程,一查还是阳性。许多患者为此忧心忡忡,身心俱疲。

  今天就简单分析下HP根除失败的原因及对策。

   细菌因素

  1. Hp耐药是根除失败的最主要原因

  随着抗生素的广泛使用,Hp通过基因突变,对多种抗菌药物产生耐药,尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行,是导致Hp根除失败的重要原因。

  目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右,对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大,在6%到50%之间,对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。

  因此,不推荐同时使用两种高耐药率的药物。

  2. Hp毒力因子

  Hp毒力因子主要是:空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)。这两种毒素在Hp致病中起重要作用,与临床疾病的严重程度密切相关,其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株,从而导致其对抗菌药物敏感性降低,是导致治疗失败的原因之一。

  3. Hp在胃内定植部位

  Hp在胃内呈局灶性分布,不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。

  动物实验显示,定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差,可能会逃脱抗菌药物的作用,导致治疗失败。

  研究还发现,在单独使用抑酸剂时,定植在胃窦的Hp数量明显降低,而胃体Hp数量则明显升高。

  这会降低其后根除Hp的疗效,故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂,建议停药两周以上,停用抗生素、铋剂至少四周。否则根除率降低。对于失败后的再治疗,建议间隔2~3个月,而不是草草开始,自行决定再根除开始的时间。

  4. Hp负荷量

  胃内细菌负荷量过高,易导致Hp根除失败,加用铋剂可提高疗效。

  Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验,可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材,可显示Hp+、++、+++,“+”号越多表示细菌越多。

  13C呼气试验DOB值高于正常值的10倍时,提示细菌负荷量过高。

  宿主因素

  1. 患者不遵医嘱

  采用共识标准方案治疗时,除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外,患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。

  医生让吃10~14天药,只吃7天;手头上的药吃完了不再继续开药;或者隔三差五的忘吃药;再或者让饭前服非要饭后服。他们可能认为幽门螺杆菌感染是件小事,根除治疗也没什么大不了的。殊不知,多次根除失败的话,根除的成功率就会大大降低。

  2. 胃内pH值

  多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等,其抗菌活性与胃内酸度相关,在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用,因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值,从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。

  3. 基因不好

  质子泵抑制剂(PPI)可以抑制幽门螺杆菌的活性,很大程度上抑制幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素的耐药。有些人的CYP2C19基因具有多态性,可削弱PPI的抑酸作用,导致除菌失败。

  “基因不好”这是天生的,但解决的办法也是有的,换用受CYP2C19基因多态性影响小且抑酸效果好的雷贝拉唑、埃索美拉唑可以避免“基因不好”的影响。

  4. 其他原因

  研究表明,吸烟、胃酸过量分泌(如胃泌素瘤患者)、共存疾病(如尿毒症、呼吸衰竭、肝硬化)对幽门螺杆菌的根除亦有影响。消化性溃疡患者的根除率高于非溃疡消化不良患者。

  因此,吸烟者可以考虑在服药期间戒烟。

  也有研究表明,益生菌可以作为辅助药物提高根除率。

  5. 女性Hp治疗失败率高于男性

  美国一项纳入3624例患者的meta分析发现,女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性,从而导致治疗失败。其他研究,台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性;北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性;越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。

  6. 老年患者Hp根除率通常高于年轻患者

  日本一项研究显示,在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时,年龄>50岁者根除成功率高于年龄<50岁者。这是老年患者用药依从性更好;萎缩性胃炎发生率高,致胃酸分泌减少。

  7. 口腔Hp问题

  胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp,口腔可能是Hp的另一个居留地,是Hp根除失败或复发的重要原因,并可能是Hp传播的重要途径。

  口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构,常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。

  对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天,同时进行口腔洁治,其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0% 。

  这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。

  糖尿病是Hp根除失败的危险因素

  —项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示,糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19,提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

  可能原因有:糖尿病患者易感染,常频繁、大量使用抗生素,使其对抗生素的耐药率提高;糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少;根除后再感染较多。

  环境因素导致Hp再感染

  Hp治疗后,要确定Hp是否被根除,需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查,通常采用Hp呼气试验来检测。

  因为4周之前检测,Hp如没被杀灭只被抑制,Hp检测仍可显示阴性,但4周以后Hp可重新繁殖,此时检测又会阳性。

  但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。

  流行病学调查提示,Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关,显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播,而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

  因此,目前强调家庭成员中一人感染Hp,全部成员均需检测Hp,并进行Hp根除治疗,以防家庭成员之间相互传染。

  如何提高根除率?

  (1)治疗前详细了解患者的既往史

  在选择治疗方案时,应注意询问患者既往抗菌药物的应用史,避免重复选择易导致继发耐药的抗菌药物。

  对于两次经正规方案治疗失败者,需重新进行评估,对需要接受治疗的患者,可考虑进行药敏试验,以选择敏感抗菌药物。

  随着商品化试剂盒的开发和应用,如能在患者初次治疗之前即进行药敏试验,选择敏感抗菌药物,不但能提高首次治疗的疗效,还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。

  (2)选择敏感的抗生素组合方案

  用于Hp治疗的、目前有循征医学支持的,有6个抗生素,分别为阿莫西林、痢特灵(呋喃唑酮)、四环素、克拉霉素,甲硝唑和左氧氟沙星,而阿莫西林、呋喃唑酮、四环素,耐药率相对低,克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星,耐药率相对高。

  临床选择时,医生应尽量选择两种敏感的抗生素组合,这是提高首次根除率的一个关键。

  据研究:多西环素、头孢呋辛、利福平的Hp耐药率比较低,阿莫西林克拉绵酸钾对Hp的疗效要好于阿莫西林。

  尤其含多西环素、阿莫西林的四联疗法,在初治、复治、多重耐药的患者中都显示较高Hp根除率,达85%以上。

  (3)使用含铋剂的四联方案

  铋剂本身具有抗Hp作用,可提高Hp根除率。

  (4)使用高效PPI制剂

  PPI在人体内的代谢受CYP2C19基因多态性的影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI,可提高根除率。

  (5)疗程足够或适当延长疗程

  在选择标准Hp根除治疗方案时,疗程不足是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或适当延长疗程,不但可提高Hp根除率,且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。

  疗程14天的Hp根除率高于疗程10天者。对反复多次根除失败者,必要时可再延长疗程,至21天,但要注意疗程越长副作用越大。

  (6)治疗过程中,给予规范检测

  对治疗效果进行检测评估是Hp感染治疗的另一个重要方面。一般来说,一个疗程结束后,患者至少要停药4周再次来复查。如果疗程结束时,没有对患者进行规范检测,则治疗成功与否、方案正确与否,患者是复燃还是再感染,一切将无从可知。

  目前临床检测Hp感染的金标准是做呼气试验,可以用13C或14C呼气试验来证实这次治疗是否成功。

  (7)辅助治疗

  在治疗方案中加入益生菌,可减少患者不良反应,尤其是腹泻的发生率,从而提高患者对治疗的依从性。

  有报道显示,四联杀菌期间,配合中草药辨证治疗,不但减低不良反应,消除症状,并能提高根除率。

  (8)再次杀菌的时间间隔

  有研究称,根除治疗失败后,细菌处于球形变,呈不活跃状态,再次治疗会降低根除效果,因此,对于治疗失败者,可考虑停药一段时间,3个月左右,使细菌恢复原来的活跃状态,可提高再次治疗成功率。

  也有报道称,多次失败后,可以给予患者两周以上的微生态制剂治疗。微生态制剂一方面可以改善患者的整个胃肠道环境,一方面可以降低抗生素带来的副反应。半年后,重新对患者进行评估,制定治疗方案,效果会更好。

  小结

  如果真的多次除菌后仍然失败该怎么办呢?这时候就要评估除菌后的风险-获益比了。

  若不是有强烈根除的指征,如消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤、胃癌高发因素,可以考虑暂缓杀菌。

  如果已经是规范治疗、规范检查,检查细菌仍存在,除了更换抗生素以外,还可以提前做好抗生素药敏检测,有目的的选择最佳抗生素组合来提高根除率,并根据病人情况选择不同的PPI和铋剂,做到个性化治疗;

  此外还要注意两次治疗间隔最好超过3个月,否则连续的治疗也会让细菌变的更耐药。

来源:保胃健康公众号