幽门螺杆菌(Hp)是一种革兰染色阴性、螺旋状、带鞭毛的微需氧菌，1983年首次从行活组织检查的慢性活动性胃炎患者的胃黏膜组织中分离培养成功。2014年，Hp胃炎全球共识提出即使患者没有症状，也不论有无消化道溃疡等并发症，除非有抗衡因素，均应该根除Hp。由于Hp可以在人与人之间传播，实际上Hp相关性胃炎具有传染性。Hp感染者和污染水源是最主要的传染源，口→口和粪→口途径是其主要传播途径，以口→口传播为主，前者主要通过唾液在母儿和夫妻之间传播，后者主要通过感染者粪便污染水源传播。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》也指出不管有无症状和并发症，只要检测证实Hp感染，均建议根除治疗。Hp胃炎是一种感染性疾病，建议将根除治疗对象扩展至无症状者。
据统计，全世界人群Hp感染率高达50%，我国的感染率为50%～70%。Hp感染诱发的慢性活动性胃炎，即Hp相关性胃炎，是Hp感染的基础病变。在此基础上，部分患者可发生消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤等严重疾病。根除Hp使消化性溃疡、慢性活动性胃炎、胃MALT淋巴瘤等成为可治愈性疾病。同时，Hp被国际癌症研究机构(IARC)列为Ⅰ类致癌因子，在肠型胃癌的发病过程中起始动作用，根除Hp可显著降低胃癌风险。
国内外共识都强调根除Hp，近年来Hp呈现"三高一低"的现状，即高感染率、高致病力、高耐药率和低根除率。大规模且基层医院不恰当根除治疗现象仍存在，导致Hp耐药(耐药基因突变)日益严重，甲硝唑耐药率高达80%左右，左氧氟沙星和克拉霉素耐药率均>60%。耐药率很低的抗生素，如阿莫西林、四环素等，随着使用频率的不断增高，耐药率会逐渐上升，双重耐药和多重耐药率也不断攀升，需高度重视。由于Hp球形变、宿主CYP2C19基因多态性等因素的影响，导致Hp根除率不断下降(从近90%降至70%左右)。
"耐药"是当前处理Hp感染的最大难题，反复根除治疗失败造成医疗资源的极大浪费，也必将进一步加重抗生素耐药，而抗菌药物的发现、研发速度远赶不上耐药速度。从长远来看，如果现在不采取行动，高度重视首诊成功根除Hp的重要性，将来可能面临无有效抗生素治疗Hp感染的局面。对患者而言，三联或四联根除治疗的药物不良反应(胃肠道反应、肝损伤、菌群失调等)不容忽视，反复治疗失败无疑将对患者及其家属身心造成伤害。临床工作中也常遇到Hp感染患者因"恐惧胃癌"心理四处寻医诊治，反复根除失败，由于药物不良反应和精神高度紧张，而无法正常生活和工作。可见不论从长远还是当下，都应该高度重视首诊成功根除Hp的重要性。
如何提高Hp首诊根除成功率?除保证患者治疗的依从性外，最关键的是要克服耐药的问题。首先，需要从整体上对抗生素的使用进行规范化管理，并做好患者宣传教育，控制抗生素滥用。其次，消化科医师在予Hp首诊根除治疗处方前，需了解患者的抗生素使用背景和当地的抗生素耐药信息(目前国内很多地区尚缺乏可靠的耐药信息)，以避免使用可能产生耐药的药物。提高Hp首诊根除率最理想的方案是在治疗前就获得抗生素的耐药信息，包括细菌耐药的表型和基因型、是否发生球形变(根除失败患者)，然后基于药物耐药结果进行针对性的药物选择，能够取得较满意的根除效果，并有效地避免抗生素不合理使用，减少耐药的产生。同时，抑酸剂能抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，从而增强抗生素的作用，在根除方案中起重要作用，故获得宿主CYP2C19基因代谢型而选择适合患者的PPI可进一步提高根除率。
目前，众多消化病学专家所提倡的Hp个性化精准诊疗方案，需要在根除治疗前就获得抗生素的耐药信息、球形变(根除失败者)和患者PPI代谢型。因此，需要积极开展我国Hp流行病学、耐药和分子耐药分子流行病学等多中心基础与临床研究，才能切实满足临床个性化诊疗需求。
Hp个性化精准诊疗首先需解决培养的难题，三气培养箱提供了良好的微需氧环境，极大地提高了Hp培养成功率;药物敏感试验采用经典的纸片法或E-test法，通过抑菌圈大小评价抗生素耐药情况。
Hp耐药基因突变检测比培养药物敏感试验有更高的检出率，解决了培养不成功无法行药物敏感检测的难题，并且提供了分子生物学层面的耐药信息。第五次全国Hp感染处理共识也提出，如准备行Hp药物敏感试验，可采用培养或分子生物学方法检测。中国Hp分子医学中心(由已故胃肠病学家萧树东教授倡导成立)及其分中心在开展Hp培养与药物敏感试验基础上，进行耐药基因研究与检测，覆盖共识推荐的相关抗生素耐药基因，且后台具备了详尽的突变位点注释数据库，可以利用生物信息技术对检测结果进行研究分析，并找到与耐药性关联度更高的耐药基因突变位点。
通过宿主CYP2C19基因多态性研究与检测，可以进一步了解人群PPI的代谢基因型(快、中、慢代谢型)，有报道我国人群快代谢型占26.4%，合理选择PPI的类型或剂量有助于提高Hp根除率。
中国Hp分子医学中心还进一步研究难治性Hp感染的解决方案，如Hp球形变检测和Hp全基因组测序。Hp在亚致死量抗生素的作用下会产生自我保护机制，即球形变，此时细菌对抗生素的敏感性大幅下降，若继续使用抗生素很可能会导致治疗失败，建议停药3～6个月再进行根除。球形变检测是通过胃黏膜组织免疫组织化学染色观察胃黏膜组织中Hp的形态、数量等，对于Hp球形变的诊断具有明显优势。Hp全基因组具有很强的遗传多样性，造成Hp不同亚型在人群中的致病性有很大差异。针对Hp全基因组中重要致病基因进行分型分析和功能解读，可为临床医师个体化诊疗研究方案提供可靠性参考。Hp个性化精准诊疗研究与应用流程见图1。
▲图1 幽门螺杆菌个性化精准诊疗研究与应用流程图
也有研究显示，临床医师丰富的经验治疗也可有效提高根除率，提示有必要加强各级医师的"共识"宣传教育与素质训练，推进标准化、规范化治疗与个性化治疗(经验)有机结合，以切实提高Hp根除率。我国Hp的流行病学地图、耐药地图、耐药基因的分子流行病学地图的研究与打造亦势在必行，将为各地Hp根除治疗方案的合理选择提供重要的参考。中国Hp分子医学中心及其分中心正致力于这3幅地图的打造。
大面积的根除治疗导致Hp耐药(耐药基因突变)率不断升高，加上球形变、基因型、宿主基因多态性和治疗方案不当等因素，使Hp根除率大幅下降。尽管共识推荐的根除方案组合的种类越来越多，疗程越来越长或剂量增加，但首次根除成功率总体下降趋势并没有得到有效控制。反复治疗失败必将加重抗生素耐药，由此产生的负面影响极其深远，提高首诊根除率成功率意义重大，Hp个性化精准诊疗势在必行。需要将首诊成功根除的个性化诊疗意识和策略贯穿到Hp治疗前、中、后的各环节。另外，传统中医、中药是我国医药宝库与特色，亦值得进一步规范化探讨研究。
本文来源：中华消化杂志, 2019,39(9) : 638-640.
作者：詹冰洁 等
来源：中华医学网