作为一种感染性疾病，H.pylori感染最佳的根除方案是结合菌株、宿主和药物等多方面信息的个体化治疗，其中H.pylori相关抗生素的敏感性是影响根除率最为关键的因素。因此，如果能够在根除治疗前获得抗生素的耐药信息，基于药物敏感结果开展针对性的药物选择，能够取得优异满意的根除疗效，而且还能有效地避免抗生素不合理使用，减少抗生素耐药性的产生。
H.pylori感染的根除治疗一直以来都是以经验性治疗模式为主，即只要H.pylori现症感染诊断明确，就釆用统一推荐的治疗方案进行根除。只有当患者初治失败时，尤其是根除2次依然未成功者(难治性H.pylori感染)，才推荐使用菌株培养和药物敏感试验的方法进行检测，并指导后续治疗。虽然相关研究结果存在一定的异质性，但总体而言，基于药物敏感结果的根除治疗方案优于经验性根除治疗方案。
经验性治疗的最大缺陷在于部分耐药菌并未获得敏感抗生素的治疗，经常导致根除失败，而且容易诱发菌株进一步耐药。随着经验性根除方案使用人群的增多和累积，耐药菌必然会越来越多，其疗效随之逐渐下降，亟需建立新的根除方案和药物。现实也的确如此，目前全球范围内H.pylori相关抗生素的耐药率逐渐升高，常用经验性根除治疗方案的疗效越来越差，我国形势尤其严峻。笔者课题组曾在全国多个代表性地区开展的大规模H.pylori抗生素耐药性检测结果显示，目前我国克拉霉素(30%～50%)、甲硝唑(60%～80%)和左氧氟沙星(30%～50%)的耐药率均普遍显著升高;与此相对应，标准三联方案、含克拉霉素或左氧氟沙星的铋剂四联方案、非铋剂四联方案(序贯或伴同疗法)等的根除疗效均难以令人满意。耐药率较低的四环素和呋喃唑酮在临床上常难以获得，而且不良反应风险较大，使得目前我国H.pylori感染根除治疗的形势仍非常严峻。在这种形势下，基于药物敏感结果的H.pylori根除治疗方法成为目前新趋势。
基于药物敏感结果的根除治疗是否适合在初治患者中广泛使用，主要取决于以下4个因素。
(一)根除疗效是否满意
既然基于药物敏感结果的根除治疗在复治患者中取得了较好疗效，在耐药性更低的初治患者中，应该也会获得满意的根除率，近年来的相关研究结果也证实了这一点。笔者课题组近期的研究结果显示，与三联加铋剂方案和伴同方案(2个四药方案)相比，个体化治疗组(三药方案)取得了更好的疗效、更佳的安全性，以及更高的依从性。该研究中，釆用克拉霉素耐药性和PPI相关基因代谢型2个调定点进行个体化调整。
(二)效价比是否可接受
尽管药物敏感试验增加了患者检测的费用，如胃镜取样、细菌培养和药物敏感检测等，但同时提高了根除疗效，由于根除失败的患者减少，降低了因为复治所带来的进一步诊治花费。因此，就治疗群体而言，药物敏感检测根除方案是有可能在提高疗效的同时，降低或不明显增加医疗费用。目前关于该治疗模式效价比的相关研究还较少，现有的几篇研究结果多数显示可以降低医疗费用。我国学者完成的Meta分析结果显示，在初治患者中基于H.pylori培养的根除治疗，不但可以提高根除率，而且具有较好的卫生经济学效价比。目前，我国还缺乏自身相关研究，但考虑到我国H.pylori经验性根除方案疗效欠佳、胃镜检查费用较低等因素，可能有利于得到较好的效价比。
(三)是否会带来风险
目前认为，基于药物敏感结果开展根除治疗并不会增加其他风险和负性事件，反而因为针对患者自身菌株开展万方疗，据够有效地避免抗生素的不合理使用，有利于逐步降低目前快速增加的耐药性。而且个体化用药疗效持久，不会如经验性根除治疗那样开始治疗时有效，但随后疗效逐渐下降。
(四)临床实践中是否可行
临床实践中的可行性可能是广泛应用方面最大的瓶颈，由于目前菌株培养的方法仍然是主要手段，该方法本身的缺陷现阶段还难以优化和改进，新的检测方法目前还在萌芽阶段，因此临床上难以广泛开展使用。
综上所述，在初治H.pylori感染患者中开展广泛的基于药物敏感结果的根除治疗目前还难以实现，其主要瓶颈在于临床实用性不佳的问题。
(一)基于培养药物敏感的耐药性界值缺乏统一标准
一方面，菌株培养和药物敏感检测后的结果数值需要与耐药界值相对照，确定该菌株是敏感还是耐药，从而选择不同的抗生素进行治疗。如果界值不统一，将给临床药物选择带来困扰。目前国际上主要使用美国标准和欧洲标准，一个多是基于既往实验室和临床经验，另一个主要来自众多耐药菌株的数据分布分析，两个标准之间存在差异。另一方面，在新方案层出不穷的形势下，药物敏感界值也需要做出调整。例如之前含有克拉霉素或左氧氟沙星的三联方案，当其耐药率超过15%～20%时，其根除疗效明显下降;但增加铋剂构成四联方案后，其耐药率提高至30%～40%，依然保持了较高的根除率，目前认为这可能主要与铋剂协助其在一定程度上克服耐药性有关。再者，如果优化PPI的使用，尤其是对细胞色素P450同工酶2C19快代谢型患者，通过增加服药频率和剂量的方式，帮助其克服基因型的影响，从而获得更好的胃酸抑制效果，可大大提高阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等药物的生物利用度，还可通过促进菌株进入复制繁殖状态，增加其对抗生素的敏感性，降低最小抑菌浓度，从而达到提高根除疗效的目的。目前还不确定在这些新方案中，相关抗生素的耐药界值定于何水平最适合临床选择。
(二)需要开发新的简便、快速、价廉、准确的药物敏感检测方法
如上所述，基于菌株培养的方法无法在临床上广泛使用，因此需要开发新的适合临床应用的新方法。实现H.pylori感染个体化根除治疗临床广泛应用的目标需要克服2个关键的瓶颈问题。
1.建立简便、快速、准确、价廉的相关基因检测技术：随着分子生物学、遗传基因学、药物代谢基因组学等新兴学科的迅猛发展，临床医师对H.pylori菌株耐药机制有了较为深入的了解，掌握新的基因检测技术方法，不再受制于传统方法的束缚，可以釆用更加快速、简便、准确、价廉的检测手段进行个体化诊治。相关对照研究结果显示，H.pylori体外培养耐药(E实验或凝肢稀释法)与耐药基因突变(以克拉霉素和左氧氟沙星为主)之间具有较好的一致性，基于基因突变为指导的个体化根除治疗在初治和复治患者中均取得了良好的疗效。在新近颁布的Maastricht V共识指南意见中，明确推荐可以考虑基于耐药基因检测进行H.pylori个体化根除治疗。
克拉霉素的杀菌机制主要是药物穿透进入菌体细胞内，与核糖体紧密结合，作用于23SrRNA V区的多肽转移环，影响核糖体的移位过程，阻止肽链延长和蛋白质合成。在H.pylori菌株克拉霉素耐药机制方面，比较一致的观点是H.pylori 23S rRNA基因点突变导致克拉霉素与核糖体结合力下降，突变位点包括A2142G、A2142C、A2143G、A2143C、T2717C、T2182C等，其中主要位点是A2142G和A2143G，占90%以上。
喹诺酮类药物主要是抑制细菌复制过程中所必需的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制细菌的繁殖，从而产生抗菌活性。H.pylori菌株左氧氟沙星耐药机制主要是由于编码DNA回旋酶的gyrA基因喹诺酮耐药决定区内发生点突变所致。gyrA基因突变引起对应编码的氨基酸发生改变，主要包括87、91、86位等位点。另外，gyrB基因点突变也会引起H.pylori对喹诺酮类药物的耐药性，但多为gyrA基因伴随突变。
其他药物的耐药基因目前也比较明确，但由于突变位点较多，突变与临床耐药之间的关联性较差等原因，目前用于基因检测还较为困难。
在基因检测技术方面，克拉霉素和左氧氟沙星耐药基因的突变均为单核苷酸突变，非常适合分子生物学PCR技术。目前已经发展了多种检测技术，例如PCR直接测序技术、限制性片段长度多态性分析技术、实时定量PCR、荧光原位杂交技术、反向斑点杂交技术、优势同源形成分析技术、变性高效液相色谱分析技术等，各种检测技术各有优势和不足。
2.建立简便、舒适、无侵入性、价廉的待检标本取材方式：借助胃镜或胃管置入获得检测标本，患者痛苦性大、费用较贵、设备和技术要求较高，难以临床广泛应用，尤其是在儿童和老年患者中。粪便、唾液或基于简易方法获得胃液标本，因取材简便、舒适性好、价格低廉、无侵入性，适用于各种人群，适合于各级医疗卫生条件的地区和单位开展，是实现H.pylori感染个体化根除治疗在临床上广泛开展的重要途径。
(三)基于人群的药物敏感检测指导治疗新思路
在目前针对每例患者药物敏感检测还不适合广泛开展的形势下，基于人群的药物敏感检测指导治疗可能是一种较好的策略。近年来Graham提出H.pylori根除治疗方案的疗效可以通过抗生素的耐药率和在敏感菌中的根除率进行预测和计算。如果未来开展两方面工作，一是通过临床研究确定我国H.pylori感染患者在各种抗生素敏感菌株中的根除率，二是以人群为目标(在特定人群内部，由于其生活环境、菌株特点、用药方式等因素存在一致性)，抽样检测获得该人群H.pylori相关抗生素的耐药率信息，就可以利用Graham提出的模型进行优化选择适合该人群的根除治疗方案，从而做到区域个体化治疗。
总之，基于药物敏感实验结果的H.pylori根除治疗是行之有效的，可使初始治疗患者根除率提高约10%，复治患者提高10%～20%。但目前限于检测方法较为繁琐，难以在临床上广泛应用。如果能够建立简便、快速、准确、价廉、舒适的相关基因检测技术和待检标本取材方式，基于药物敏感的个体化治疗就真正能够在临床实践中广泛使用。
积极提倡和推广区域性药物敏感试验为基础的临床治疗方案是适合我国国情并可行的，应大力推广。对于初治患者，在抗生素低耐药地区，目前推荐的根除方案可以取得较好的疗效;在抗生素高耐药地区，应以区域性药物敏感试验结果指导确定H.pylori根除方案。高克拉霉素耐药地区釆用PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑(或左氧氟沙星)10～14d;高甲硝唑耐药地区采用PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素 (或左氧氟沙星)10～14d;高左氧氟沙星耐药地区采用PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素(或甲硝唑)10～14d。对于复治患者，如果有条件进行H.pylori药物敏感检测，则可以选择敏感抗生素使用，如果没有相关检测条件，可以采取区域性药物敏感试验为指导的临床根除治疗。缺少区域性药物敏感试验结果的地区，应首选以铋剂为基础的四联方案10～14d;伴同方案是非铋剂四联方案中克服H.pylori耐药的最有效方案。
来源：中华消化杂志